tumores

Los tumores evolucionan para adaptarse a su nuevo entorno: un ratón.

Por desgracia el cáncer está gobernado por las mismas reglas evolutivas que impulsan la vida misma. Vale decir, las células en los tumores compiten para ver cuál puede dividirse más rápido. Esta competencia las lleva a detectar nuevas mutaciones que pueden ayudarlas a dividirse más rápido, desarrollar una mayor resistencia a las drogas y expandirse a nuevas áreas del cuerpo, lo que se conoce como el proceso de la metástasis.

Podemos decir esto al observar los cambios genéticos que ocurren a medida que se propaga el tumor por nuestro organismo. Con el tiempo, podemos rastrear la aparición de nuevas mutaciones que confieren capacidades que, desde la perspectiva del cáncer, son útiles para las células tumorales.

Ahora, un nuevo estudio sugiere que un efecto desafortunado secundario de estos cambios evolutivos es que los tumores humanos son realmente difíciles de estudiar. Ya sea que las células tumorales se coloquen sobre un plato de cultivo o se cultiven en ratones, estas evolucionan, creando cambios que les ayudan a crecer en este nuevo entorno. Y algunos de estos cambios influyen en la forma en que las células tumorales responden a las drogas.

Opciones para el estudio de los tumores, todas ellas malas

Es posible estudiar el cáncer inmediatamente después de la eliminación de las células de un paciente. Pero eso solo funciona por un tiempo limitado. En cambio, los científicos típicamente han inducido a las células a crecer en un plato, sobreviviendo con un flujo constante de nutrientes administrados con un medio líquido. Algunas líneas celulares de cáncer se han mantenido durante décadas usando este enfoque.

Desafortunadamente, el enfoque también es limitado. Para empezar, un plato de cultivo no puede capturar las complejas interacciones que las células cancerosas tienen con las células normales a su alrededor o con el sistema inmune y el metabolismo de su huésped. Además, algunas investigaciones han indicado que las células adoptan mutaciones que les ayudan a sobrevivir en un plato de cultivo. Para sortear estos problemas, algunos investigadores comenzaron a desarrollar células de cáncer humano en ratones. Si bien esto no es lo mismo que en un ser humano (los ratones están inmunocomprometidos, para evitar que su sistema inmunológico mate a las células extrañas), se cree que esto proporcionaría un entorno que refleja mejor lo que las células experimentarían en un cuerpo humano.

Hasta cierto punto, es probable que sea cierto. Pero algunos investigadores decidieron ver si el ratón era un entorno equivalente al cuerpo humano cuando se trata de las presiones evolutivas a las que se enfrentan las células cancerosas.

Para ello, se centraron en grandes cambios en los genomas de las células cancerosas: grandes duplicaciones o supresiones de ADN que abarcan múltiples genes. Al alterar la dosis de varios genes, estos cambios de número de copias alteran la actividad de los genes con posibles consecuencias para la salud de las células. Los cambios en el número de copias también son relativamente fáciles de detectar; el equipo utilizó todo, desde la secuenciación del genoma hasta los ensayos de actividad genética para determinar cuándo las células habían ganado o perdido grupos de genes vecinos.

Seguimiento de los cambios en los tumores

Para hacer comparaciones, los investigadores obtuvieron muestras de tres fuentes diferentes. Una era una colección de tumores y metástasis tomadas directamente de un paciente. Un segundo era un conjunto de células tumorales que habían crecido en un plato de cultivo. Y, finalmente, obtuvieron células tumorales que habían sido cultivadas en ratones, en algunos casos trasplantados a ratones nuevos, ya que las originales se enfermaron y tuvieron que ser sacrificados.

El resultado más obvio es que las células experimentaron cambios genéticos en todos estos ambientes. En algunos casos, los cambios fueron similares. Pero en muchos otros, hubo cambios que fueron distintos en función de cada entorno. En otras palabras, algunos cambios genéticos ayudaron a la supervivencia de las células tumorales en humanos, pero no en platos de cultivo o ratones, y viceversa. Estos cambios se llevaron a cabo rápidamente. Más de la mitad de las líneas celulares tumorales terminaron con un gran cambio genético luego de pasar un tiempo en un ratón. Casi el 90 por ciento de las que se habían trasladado a otro ratón experimentaron grandes cambios. En promedio, estos cambios afectaron a más del 10 por ciento del genoma.

Sorprendentemente, los humanos y los ratones experimentaron cambios muy diferentes. Para algunos tumores, el crecimiento y la metástasis en humanos favorecieron la pérdida de genes específicos, con su eliminación presente en la mayoría de las células tumorales. De hecho, en lo que los investigadores podían decir, estos genes se habían perdido por completo de todas las células. Pero al parecer, todavía estaban presentes en una pequeña subpoblación, porque la presencia de los genes estaba favorecida en ratones. Después de varias transferencias a través de ratones, la mayoría de las células tumorales tenían los genes en cuestión.

En otros casos, los genes en los que se seleccionaron las copias extra en los humanos se desvanecieron cuando se cultivaron en ratones. En general, los cambios genéticos opuestos en humanos y ratones (ganancia vs. pérdida de un gen o viceversa) fueron más comunes que las células que experimentaron cambios similares en ambos organismos.

El gran problema, sin embargo, es que algunos de estos cambios alteran la forma en que las células tumorales responden a las drogas. En otras palabras, un medicamento que parece ineficaz cuando se prueba en ratones podría funcionar en el paciente humano en el que se originaron las células. O un medicamento que funciona en ratones podría resultar totalmente inútil en el paciente humano.

El hecho de que las células cancerosas se adapten a su entorno no es una sorpresa. Sin embargo, el hecho de que un ser humano y un ratón proporcionen ambientes tan diferentes, no era algo del todo esperado. Después de todo, la gente estaba usando ratones precisamente porque se creía que proporcionaban un entorno más realista para estudiar los tumores.

Esto no significa que los estudios de ratones sean inútiles; solo indica que deben tratarse con la debida precaución. Y, dado que muchos investigadores seguirán usando este enfoque, nos brindará la oportunidad de comprender mejor las consecuencias de los cambios genéticos que ocurren cuando las células humanas se cultivan en ratones.

Con un mejor control sobre esta biología, podríamos hacer algunas inferencias importantes sobre qué tipos de estudios realizados en ratones seguirán siendo directamente relevantes o en su defecto descartados para la salud humana.